前言

2025《中國藥典》表明注射劑作為直接進入人體循環系統的高風險制劑，其質量安全始終是醫藥監管與產業發展的核心焦點。2025年版《中國藥典》的正式實施，標志著我國注射劑質量控制體系迎來歷史性變革，尤其是在元素雜質管控領域實現了從“經驗監管"到“科學治理"的跨越式升級。

本文關鍵詞：2025《中國藥典》、注射劑、無菌制劑、元素雜質管控、微生物、微生物控制、痕量雜質檢驗、殺孢子劑、奧克泰士殺孢子劑、潔凈區、無菌室、潔凈室、制劑質量控制。

一.技術創新：從“經驗檢測"到“精準分析"的范式革命

（一）痕量雜質檢測技術的跨越式突破

1.新版藥典收載報告基因法（重組細胞因子法）用于熱原檢測，相較傳統家兔法，該技術將內毒素檢測靈敏度提升至0.01EU/ml，且避免了動物實驗的個體差異，尤其適用于生物制品（如單克隆抗體注射液）的熱原篩查。這種基于基因工程的生物檢測技術，通過構建響應內毒素的重組細胞系，實現了熱原檢測的標準化與高通量，從根本上解決了傳統方法特異性不足、批間差異大的問題。

2.在元素雜質控制領域，電感耦合等離子體質譜法（ICP-MS）從“可選方法"升級為“主流手段"，并新增形態分析要求。藥典明確區分砷、鉻等元素的不同化學形態（如As3?與As??、Cr3?與Cr??，都具有毒性，國家嚴格要求限制），要求采用HPLC-ICP-MS聯用法進行檢測，以精準評估毒性差異。例如，針對注射劑中可能存在的高毒性價態元素，藥典規定了更嚴格的限度標準，推動檢測技術從“總量控制"向“活性形態精準打擊"轉變，顯著提升雜質控制的科學性。

（二）微生物控制技術的風險量化管理

針對注射劑無菌保障的核心痛點，藥典引入基于風險評估的微生物控制體系，要求企業建立全流程微生物監控模型（內部要求自主建立，要求符合藥典準則）。在潔凈區管理中，內部潔凈區的沉降菌檢測頻率從“每周一次"提升至“每批生產后"，并允許采用微生物快速檢測技術（如ATP生物熒光法、流式細胞術）作為放行檢測的補充手段，將無菌檢測周期從14天縮短至48小時。同時，藥典強化了對生產環境、原輔料及操作人員的微生物負荷控制，要求建立動態污染溯源模型，通過實時監測數據優化清潔消毒策略，實現微生物風險的量化管理與預先性控制。

二. 藥包材相容性研究的技術迭代

隨著預灌封注射器、多層共擠輸液袋等新型包材的廣泛應用，藥典新增《5510預灌封注射器通則》，構建了覆蓋材料選擇、生產工藝、遷移風險的全鏈條規范。針對包材中可能殘留的金屬催化劑（如硅化劑中的鉑、硫化劑中的鋅），藥典規定了元素遷移的定量檢測方法，并推薦使用激光剝蝕-ICP-MS進行包材表面微區分析，確保包材與制劑在儲存、運輸過程中的相容兼容性。這一要求推動行業從“包材合格即放行"轉向“遷移風險全周期評估"，建立了“材料特性-工藝參數-終端質量"的關聯控制機制。

三、質量安全把控：從“末端檢測"到“全鏈管控"的體系重構

（一）風險分級管理：建立元素雜質“三色預警"機制

1.元素雜質分為三類實施差異化控制：

第一類（砷、鎘、汞、鉛）作為人體毒素，無論何種給藥途徑均需嚴格控制，其每日允許暴露量（PDE）基于毒理學數據設定嚴格閾值；第二類（鈷、鎳、釩等）為給藥途徑依賴性毒素，注射劑需重點評估其在生產工藝（如催化劑殘留、設備材質遷移）中的引入風險；第三類（鋰、銅、錫等）口服毒性較低，但注射途徑需控制其對血液相容性的影響（如銅離子可能引發溶血）。企業需基于ICH Q3D指導原則建立風險評估模型，結合物料來源、工藝參數、設備材質等因素，對元素雜質的潛在風險進行量化分級，針對高風險元素制定工藝優化與檢測策略，實現資源的精準配置。

2. 生產工藝的“精準溯源"

針對注射劑生產中的關鍵工序，藥典新增多項過程控制指標，推動質量管控從“終端檢驗"向“過程控制"轉移：

- 配液環節：要求對不銹鋼設備的金屬元素釋放量進行周期性評估，明確鉻、鎳等元素的遷移限度，倒逼企業采用耐腐蝕材質（如鈦合金、搪玻璃）或優化表面處理工藝；

- 滅菌環節：建立玻璃包材中硼、鈉等元素的遷移模型，根據滅菌溫度、時間等參數設定動態限度標準，企業需通過熱力學模擬與加速老化試驗，確定良好滅菌工藝參數；

- 過濾環節：強化除菌濾芯的完整性檢測與在線粒子監測，要求對≥10μm的可見異物進行實時捕獲與趨勢分析，結合統計學方法評估過濾系統的穩定性。

3. 輔料與原料的“雙向追溯"

藥典強調藥用輔料的關聯審評，要求注射用輔料提供元素雜質、微生物負荷等關鍵質量屬性的檢測報告，且其雜質水平不得超過制劑允許暴露量的30%（企業內部多為27%浮動）。在原料管控中，建立“從合成起始物料到終產品"的全鏈條追溯機制，對金屬催化劑、溶劑等可能引入雜質的物料實施定點審計，要求供應商提供工藝流程圖、雜質譜分析及清除率驗證數據。這種“原料-輔料-制劑"的雙向追溯體系，將雜質控制節點前移至供應鏈源頭，形成“風險可識別、來源可追溯、責任可界定"的質量管控閉環。

四.注射劑應用差異

盡管藥典與ICH Q3D實現了90%以上的技術協調，但在具體實施中仍存在差異：例如歐盟藥典對注射劑中鋁的PDE值為0.5mg/天，而我國暫定為1mg/天，某企業出口歐盟的腸外營養制劑因鋁含量超標被拒，倒逼其提前執行更嚴格的內控標準。這種“雙重標準"迫使頭部企業建立“國際+國內"雙質量體系，增加了管理復雜度，如何維護PDE不超標成為了多數企業的難題。

  我們推薦使用奧克泰士殺孢子劑，利用產品的高效滅菌，協同技術控制PDE，達到標準質量體系的標準，幫助企業打破面臨的制度推進，質量安全品控的雙重壓力。

五.奧克泰士殺孢子劑優勢：

l 符合2025《中國藥典》規范，符合新規理念，對注射劑設備友好，不影響設備精密準確性。

l 對新增檢驗有著實質性的數據可靠保護。

l 無殘留、無毒衍生物、對人體健康無害，不影響設備元件、藥品API、包材、輔料穩定性。

l 良好的材料兼容性，可以長期規劃使用。

l 滅菌效率無差異，其主要成分是過氧化氫與銀離子，使用后能夠分解為水和氧氣，不需要后續沖洗。

l 滅菌效期長，滿足生產批次生產時間，確保流程正常進行，進一步保證了生產效率。

針對新規推進，面對注射劑微生物，質量安全掌控問題，建議采用奧克泰士產品！為生產環境穩定、工作效率、微生物控制保駕護航！我們也將竭誠為您提供專業技術服務：

（1）根據客戶需求，指導和協助客戶建立和完善注射劑風險保護體系、殘留溶劑、微生物檢驗等體系，包括采樣計劃、預防性消毒程序等工作。

（2）指導和協助客戶對實際生產過程中微生物污染進行分析查。

（3）對各類微生物污染問題提供針對性解決方案，指導和協助客戶執行方案直至解決微生物污染問題，提供閉合鏈條式服務。

（4）提供后續管控方案，防范微生物污染的再次發生。

（5）對客戶現用消毒產品/方式的驗證評估提供技術建議。

（6）根據客戶需求，對客戶員工進行微生物學和消毒學方面的技術培訓。